Приміщення, у якому розмістився театр ім. М.К.Садовського, було побудоване у 1910 р. за проєктом головного архітектора міста Григорія Артинова. Починає працювати трупа під керівництвом Тетяни Лентовської.
У 1920 році Гнатом Юрою створено стаціонарний український драматичний театр ім. І.Франка.
17 жовтня 1933 року відкрився перший сезон Вінницького обласного театру опери та балету оперою Д.Верді “Аїда" (художній керівник - Семен Бутовський).
У 1940 році постановою Раднаркому Вінницький театр опери та балету реорганізували в український музично-драматичний театр.
Наказом Комітету у справах мистецтв від 13 листопада 1948 року Ізмаїльський музично-драматичний театр було об'єднано з Вінницьким. Театр очолив Федір Верещагін (1948-1986 рр.), режисер, актор, народний артист СРСР та УРСР. У творчій солідарності режисера й драматурга, художника й композитора, в їх взаємовпливові, вимогливості один до одного бачив запоруку успіху. Тому й співпрацював із М.Зарудним, І.Стаднюком, Ю.Бедзиком, О.Коломійцем, Я.Стельмахом, Г.Плоткіним, Ю.Нагнибідою; К.Вітавським, М.Біликом; П.Майбородою, О.Радченком, Д.Немченком. Виховав три покоління акторів, серед яких народні артисти України М.Педошенко, І.Сікало, В.Сироватко, І.Тарапата, Г.Тищенко, А.Овчаренко, Н.Кондратюк, В.Селезньов, В.Матковський, Л.Бєлозьорова, К.Барил.
У 1957 році після успішних гастролей у Москві театру присвоєно ім'я корифея української сцени Миколи Садовського.
1986-2016 рр. художній керівник театру народний артист України Віталій Селезньов. У 1993 році на базі Вінницького училища культури та мистецтв ім. М.Леонтовича за його ініціативи було відкрито театральний відділ для поповнення трупи молодими кадрами.
Директор театру з 2023 р. – з.ж. України Іван Дмитрович Педорук.
У жовтні 2004 р. театр отримав статус академічного.
Розширився гастрольний діапазон театру. Сьогодні у трупі 4 народних артисти України: Клавдія Баріл, Валерій Прусс, Таїса Славінська, Анатолій Вольський; 10 заслужених артистів України: Надія Колесниченко, Володимир Постніков, Надія Кривцун, Діана Калакай, Микола Чуча, Жанна Андрусишена, Наталя Шолом, Любов Остапчук, Максим Какарькін, Олена Пархоменко.
Започатковано культурно-мистецьку передачу на обласному суспільному радіо. Авторка та ведуча – Світлана Фицайло, яка проводить дослідження минулого й сьогодення Вінницького театру та готує книгу до видання. Регулярно проводяться екскурсії у музей театру.
Постійно відбуваються обмінні гастролі з обласними театрами України, серед яких Тернопіль, Житомир, Умань, Чернівці, Хмельницький, Кропивницький. Представлено спектаклі й у районних будинках культури, де глядачі мають змогу переглядати нові роботи колективу. Підписано меморандум з Кутаїським драматичним театром (перший обмін гастролями, жовтень-листопад 2019 р., вистави «KVITKA», «Ассо та Піаф»).
Театр бере участь у фестивалях, серед яких «Тернопільські театральні вечори. Дебют», молодої української режисури ім. Леся Курбаса, «Вересневі самоцвіти», «Золоті оплески Буковини», Міжнародний театральний фестиваль камерних вистав Andriyivsky Fest, «Граємо Куліша», «Зірковий листопад у Закарпатті», Операфест, «Мельпомена Таврії» (онлайн).
У 2016 р. головним режисером театру обрано народну артистку України Таїсу Славінську.
Театральна скарбниця постійно поповнюється творчими здобутками колективу: театралізоване шоу «І все життя – Театр!», мюзикл «Моя чарівна леді» Ф.Лоу, А.Дж.Лернера за Б.Шоу, комедія «Занадто одружений таксист» Рея Куні, драма «Ідзанамі… Богиня, яка вабить» за п’єсою Тетяни Іващенко, зворушлива комедія про просте, про вічне “Бог пообіцяв...” за п'єсою У.Хуба “Біля ковчега о восьмій”, трагіфарс М.Куліша “Народний Малахій”, оперета Й.Штрауса «Летюча миша», міражі з одним антрактом «Ідіот» за романом Ф.Достоєвського, історія однієї мрії «Ассоль» П.Морозова, світова прем’єра - пісня наяву й у снах «KVITKA» О.Миколайчука-Низовця, незвичайна комедія О.Володарського «Селфі зі Склерозом», рок-опера Ю.Рибчинського, Гр.Татарченка «Біла ворона», story of revenge за трагедією В.Шекспіра «Гамлет», мюзикл В.Назарова, О.Вратарьова «Ромео і Джульєтта». Сюрпризом для дітей стали добрі казки Ш.Перро «Кіт у чоботях» «Попелюшка» й мюзикл «Красуня та Чудовисько»; братів Грімм «Бременські музиканти», феєрична історія-подорож за творами Л.Керрола «Аліса в Країні чудес», казкова феєрія «Русалонька» та розумна казка "Дюймовочка та Метелик" за Г.-Х.Андерсеном, лірична клоунада «Пригоди в Країні Оз» за Лайменом Френком Баумом.
Режисери: Тарас Буга (Мазур), Оксана Бандура, Григорій Сиротюк, Роман Хегай-Семенов.
Оновлюється трупа і молодими талановитими акторами.
Співпрацює театр і з поважними творчими особистостями, серед яких режисери Валерій Пацунов, Вадим Сікорський, Петро Авраменко; художники Андрій Александрович-Дочевський, Тетяна Гусева-Ковтун; композитор Іван Небесний; драматурги Неда Неждана, Тетяна Іващенко, Олег Миколайчук-Низовець, Олександр Володарський.
Під час війни театр проводить репетиції для поповнення репертуару, займається волонтерською роботою, підтримує переселенців. Співпрацюємо з молодіжним центром «Квадрат», де репрезентуємо не лише вистави «Бог пообіцяв…», «Квітка з чарівної рукавички», «Селфі зі Склерозом», «KVITKA», але й представляємо концертні програми, у яких задіяні Володимир Холкін, Світлана Басовська, Марія Левченко, Андрій Богданов, Богдан Постніков і оркестр театру. Участь в онлайн-фестивалі «Мельпомена Таврії».